Hành vi ăn uống và sự căng thẳng: con đường dẫn đến bệnh béo phì

Tóm tắt sơ lược

Sự căng thẳng gây ra hoặc góp phần dẫn đến một loạt bệnh và chứng rối loạn nghiêm trọng. Nghiên cứu gần đây chỉ ra rằng bệnh béo phì và các rối loạn liên quan đến ăn uống khác có thể nằm trong số đó.

Ngay sau khi trải qua một sự kiện căng thẳng, có sự ức chế qua trung gian hormone giải phóng Corticotropin (CRH/corticotropin-releasing-hormone) trong lượng thực phẩm tiêu thụ. Do đó, các nguồn lực/nguồn tài nguyên trong cơ thể sẽ không chú trọng vào nhu cầu ít cấp bách hơn là tìm kiếm và tiêu thụ thực phẩm nữa, mà ưu tiên các hành vi chiến đấu, hoặc rút lui để giải quyết sự kiện căng thẳng đó.

Tuy nhiên, trong những giờ sau đó, có một sự kích thích qua trung gian glucocorticoid của cơn đói và hành vi ăn uống. Trong trường hợp căng thẳng cấp tính đòi hỏi phải có phản ứng vật lý, chẳng hạn như tương tác giữa kẻ săn mồi-con mồi, sự điều biến lượng thực phẩm tiêu thụ ở trục hạ đồi – tuyến yên – tuyến thượng thận (trục HPA) cho phép xử lý sự kiện căng thẳng và thay thế năng lượng được sử dụng sau đó.

Tuy nhiên, trong trường hợp căng thẳng tâm lý dai dẳng, glucocorticoid nâng cao mãn tính có thể dẫn đến hành vi ăn uống bị kích thích kinh niên và tăng cân quá mức.

Đặc biệt, sự căng thẳng có thể làm gia tăng xu hướng ăn thực phẩm “chấp nhận được” chứa hàm lượng calo cao thông qua tương tác của nó với các quá trình tự thưởng/khen thưởng trung tâm.

Việc kích hoạt hệ thống này còn có thể tương tác với trục HPA để kiềm chế sự hoạt hóa thêm của nó, tức là sự căng thẳng không chỉ khuyến khích hành vi ăn uống, mà việc ăn uống còn ức chế trục HPAs và cảm giác căng thẳng.

Trong bài đánh giá này, chúng tôi sẽ tìm hiểu chủ đề của hành vi ăn uống và sự căng thẳng, cùng với việc hai yếu tố này điều chỉnh nhau bằng cách nào. Chúng tôi cũng sẽ đề cập đến những mối tương tác giữa trục HPA và việc ăn uống, giới thiệu vai trò tích hợp tiềm năng đối với hormone tăng khẩu vị/làm ngon miệng (orexigenic), ghrelin.

Chúng tôi cũng sẽ xem xét quá trình điều biến/điều chế đầu đời và điều biến biểu sinh của trục HPA cũng như cách nó có thể ảnh hưởng đến hành vi ăn uống. Cuối cùng, chúng tôi sẽ nghiên cứu ý nghĩa lâm sàng của những thay đổi đối với chức năng trục HPA và việc nó có thể góp phần dẫn đến bệnh béo phì trong xã hội của chúng ta như thế nào.

Giới thiệu

Phản ứng căng thẳng của cơ thể là một hiện tượng thích nghi cao cho phép một sinh vật chuyển hướng các nguồn lực để đối phó với mối nguy thực tế hoặc dự đoán, và để khôi phục năng lượng đã tiêu tốn mà nó có thể dựa vào để tiếp tục tồn tại. Tuy nhiên, nếu sự căng thẳng bị gây ra bởi một tác nhân quá mức hoặc mãn tính thì phản ứng có thể trở nên không phù hợp.

Sự căng thẳng quá mức/quá độ hay mãn tính có thể kích thích hoặc làm trầm trọng thêm một loạt các bệnh và chứng rối loạn, bao gồm các rối loạn tâm trạng như là rối loạn stress sau sang trấn (PTSD), lo âu, và trầm cảm.

Tình trạng căng thẳng, dù là căng thẳng cấp tính nhẹ hay căng thẳng mãn tính dai dẳng, cũng đều có thể ảnh hưởng đến cảm giác thèm ăn/khẩu vị của chúng ta, bao gồm mong muốn ăn uống của chúng ta cũng như các loại thực phẩm mà chúng ta có khả năng sẽ chọn.

Trong bài đánh giá này, chúng tôi sẽ thảo luận về ảnh hưởng của sự căng thẳng đối với khả năng điều chỉnh cảm giác thèm ăn và cách nó có thể ảnh hưởng đến xu hướng trở nên béo phì của chúng ta.

Những ảnh hưởng cấp tính của sự căng thẳng đối với cảm giác thèm ăn

Khi một sinh vật gặp phải một sự kiện căng thẳng, một số bước xảy ra để chuyển hướng các nguồn lực một cách thích hợp và để hỗ trợ các cơ chế đối phó.

Về sự điều chỉnh cảm giác thèm ăn cấp tính, hormone sản sinh ra corticotropin (CRH) được giải phóng từ nhân cạnh buồng não hay nhân cận não thất của vùng dưới đồi (paraventricular nucleus of the hypothalamus) tế bào hạch P (parvocellular) trung gian để phản ứng với tác nhân gây căng thẳng.

Ngoài việc kích thích hormone hướng vỏ thượng thận (ACTH) giải phóng từ tuyến yên và các dòng sự kiện dẫn đến sự sản sinh glucocorticoid, CRH cũng được giải phóng vào phần nhân hình cung (nhân cung) của vùng dưới đồi (ARC) để ức chế các tế bào thần kinh neuropeptide Y (NPY, một hormone được sản xuất bởi các tế bào trong não và hệ thần kinh – ND)/peptide liên quan đến agouti (AGRP) ở đó.

Quần thể tế bào này thường chịu trách nhiệm cho việc kích thích hành vi cho ăn và ngăn chặn sự tiêu tốn năng lượng; do đó CRH được sản sinh sau khi căng thẳng cấp tính ức chế cảm giác thèm ăn.

Các phân tử khác từ tập hợp CRH, chẳng hạn như urocortin (một loại protein mà ở người được mã hóa bởi gen UCN – ND), cũng giữ vai trò trong quá trình ức chế cảm giác thèm ăn. Vì thế, các nghiên cứu ban đầu từ Weninger cùng cộng sự (1999) đã cho thấy rằng chuột bị thiếu CRH vẫn có thể có khả năng ức chế lượng thực phẩm tiêu thụ do căng thẳng bình thường, liên quan đến các phân tử giống CRH khác.

Gần đây hơn, Tanaka và đồng nghiệp đã chứng minh rằng cả CRH và urocortin đều ngăn chặn việc tiêu thụ thực phẩm, nhưng urocortin, đặc biệt là urocortin 1, lại làm việc này hiệu quả hơn cả. Có khả năng là urocortin 1, 2 và 3 ảnh hưởng đến quá trình ức chế cảm giác thèm ăn bằng cách tác động lên thụ thể CRHR2 trong vùng dưới đồi.

Các urocortin hoạt động ở trung tâm cũng có thể ngăn chặn quá trình tiết ghrelin, đồng thời có khả năng ngăn chặn sự kích thích cảm giác thèm ăn gây ra bởi ghrelin. Mặt khác, các urocortin hoạt động ngoại vi lại tác động đến các thụ thể CRHR2 trong ruột để kích thích sự gia tăng ghrelin lưu thông. Những cơ chế này có khả năng tương tác để tinh chỉnh chính xác hoạt động cho ăn.

Ngoài việc tác động đến các tế bào thần kinh NPY của phần nhân cung vùng dưới đồi (ARC), sự ức chế cảm giác thèm ăn do CRH gây ra cũng liên quan đến các phần khác của vùng dưới đồi: nhân cận não thất của vùng dưới đồi PVN, nhân trên thị vùng dưới đồi (supraoptic nucleus), vùng dưới đồi bên và nhân bụng của vùng dưới đồi; cũng như các vùng xa não hơn, vách bên, nhân parabrachial, và phần mặt lưng của nhân nền phía trước của vân tận cùng (anterior bed nucleus of the stria terminalis).

Vì vậy, CRH được tiêm trực tiếp vào nhân nền phía trước của vân tận cùng (nhưng không phải phần mặt bụng hay các cùng não khác như hạch hạnh nhân giữa (central amygdala) hoặc nhân lục (locus coeruleus)) làm giảm đáng kể lượng thực phẩm tiêu thụ ở những con chuột thí nghiệm vốn đã bị thiếu thức ăn.

Ảnh hưởng mãn tính của sự căng thẳng đối với cảm giác thèm ăn

Về mặt tập tính, phản ứng ức chế cảm giác thèm ăn rất hữu ích cho việc chuyển hướng năng lượng từ hành vi tìm kiếm thức ăn và ăn uống sang các mối quan tâm cấp bách hơn, chẳng hạn như chạy thoát khỏi kẻ săn mồi hoặc luyện tập cho bài phát biểu.

Tuy nhiên, với các tác nhân gây căng thẳng dài hạn hơn, năng lượng được sử dụng để đối phó cần được thay thế. Trong vài giờ đến vài ngày sau khi bắt đầu một sự kiện căng thẳng liên tục (ví dụ, nhiễm trùng, mất người thân), các glucocorticoid trong máu tăng lên.

Ngoại vi, các glucocorticoid tăng cường hoạt tính của lipoprotein lipase trong mô mỡ trắng dẫn đến sự gia tăng trong việc tích trữ mỡ. Việc này đặc biệt hay xảy ra trong mỡ nội tạng nơi hoạt tính của lipase lipoprotein cao hơn. Do đó, glucocorticoid gia tăng mãn tính góp phần làm tích tụ mỡ nội tạng. Các cơ chế khác mà thông qua đó glucocorticoid có thể kích thích sự lắng đọng mỡ dư thừa đã được đánh giá trong nghiên cứu của Spencer và Tilbrook vào năm 2011.

Liên quan đến hành vi cho ăn, glucocorticoid còn có thể tác động đến vùng dưới đồi để kích thích cảm giác thèm ăn. Vì vậy, ở người, việc tiêm ngoại biên CRH dẫn đến sự gia tăng lượng thực phẩm tiêu thụ một giờ sau, nhưng lượng thực phẩm tiêu thụ lại có mối tương quan trực tiếp với tầm quan trọng của phản ứng cortisol đối với thuốc tiêm.

Các glucocorticoid kích thích lượng thực phẩm tiêu thụ bằng cách tương tác với một số mục tiêu điều chỉnh sự thèm ăn. Chúng làm tăng tín hiệu protein kinase được hoạt hóa bởi AMP (AMP-activated protein kinase) trong nhân cung của vùng dưới đồi để điều chỉnh biểu hiện NPY và AGRP trong vùng này, cũng là để kích thích hoạt động của các peptide làm ngon miệng/tăng khẩu vị này.

Glucocorticoid cũng ảnh hưởng đến chức năng của leptin mà bình thường có vai trò báo hiệu cảm giác no từ đó ức chế sự thèm ăn. Mặc dù các glucocorticoid kích thích leptin giải phóng từ mô mỡ trắng, thường sẽ dẫn đến quá trình ức chế cảm giác thèm ăn, nhưng chúng cũng làm giảm độ nhạy cảm của não bộ đối với leptin, góp phần gây ra tình trạng kháng leptin.

Vì thế, những con chuột bị cắt bỏ tuyến thượng thận (adrenalectomized) phản ứng với leptin trong não thất (intracerebroventricular) với sự giảm thiểu lượng thực phẩm tiêu thụ cùng khối lượng cơ thể lớn hơn những con chuột lành lặn, và việc bổ sung glucocorticoid làm giảm tác dụng gây chán ăn (anorexigenic) của leptin.

Insulin là một hormone điều chỉnh sự thèm ăn khác mà cũng bị ảnh hưởng bởi glucocorticoid, mặc dù vai trò của glucocorticoid ở đây có phần phức tạp hơn. Insulin thường tác động đến vùng dưới đồi để làm giảm lượng thực phẩm tiêu thụ và tác động đến vùng chỏm não/vùng mái bụng/vùng VTA (ventral tegmental area) để giảm thiểu tính chất tự thưởng qua trung gian thần kinh liên quan đến dopamine của thực phẩm.

Về mặt cấp tính, các glucocorticoid còn kích thích sự tiết insulin từ tuyến tụy, và có tác dụng ức chế cảm giác thèm ăn. Tuy nhiên, các glucocorticoid hoạt hóa mãn tính cũng góp phần gây ra tình trạng kháng insulin. Do vậy, như đã được quan sát với leptin, glucocorticoid cũng phần nào làm giảm khả năng ức chế các tế bào thần kinh NPY/AGRP trong nhân cung vùng dưới đồi của insulin, điều này có tác dụng ngược lại của việc làm giảm sự ức chế cảm giác thèm ăn.

Vai trò trung gian của glucocorticoid trong mối quan hệ giữa độ nhạy insulin và sự gia tăng cảm giác thèm ăn thường được quan sát ở các bệnh nhận mắc hội chứng Cushing (còn gọi là bệnh suy tuyến thượng thận thứ phát). Sự dư thừa glucocorticoid ở những bệnh nhân này làm gia tăng sự thèm ăn, làm tăng cân và tình trạng kháng insulin.

Glucocorticoid cũng ảnh hưởng đến lượng thực phẩm tiêu thụ bằng cách tăng cường sở thích đối với “thực phẩm quen thuộc mang lại sự thoải mái.” Tác dụng ức chế của insulin đối với các hệ thống khen thưởng có thể có nghĩa là thực phẩm cần được “thưởng” nhiều hơn nữa để đạt được tác dụng/hiệu ứng tương tự; do đó, dưới điều kiện căng thẳng, chuột thường thích thức ăn có nhiều chất béo và saccarose hơn khi được lựa chọn.

Vì vậy, động vật bị căng thẳng mãn tính thường thích các loại thực phẩm giàu calo. Lượng calo tiêu thụ tăng cường này đã được đề xuất để tương ứng với nhu cầu năng lượng não bộ gia tăng, và với sự phân bổ glucose ưu tiên cho não bộ dưới các điều kiện căng thẳng. Đáng chú ý là loại thực phẩm ngon/chấp nhận được này còn dẫn đến sự hồi tiếp/phản âm tính qua trung gian khen thưởng với trục HPA để ức chế nó.

Theo cách này, một chế độ ăn vặt hoặc việc ăn kem vô độ do căng thẳng có thể thực sự giảm bớt các triệu chứng căng thẳng. Những con chuột bị căng thẳng kiềm chế mãn tính trong 3 giờ/ngày trong 5 ngày liền tự nguyện ăn nhiều mỡ lợn và saccarose hơn so với chuột trong nhóm đối chứng, và phản ứng hormone vỏ thượng thận ACTH cùng với phản ứng glucocoricoid trong huyết tương đối với sự kiềm chế này bị ngăn chặn ở những con chuột được tự do tiếp cận với những loại thực phẩm “mang lại sự thoải mái” này.

Không có gì bất ngờ khi những con chuột này cũng trở nên nặng hơn so với những con chuột trong nhóm bị căng thẳng kiềm chế được cho ăn thức ăn bình thường.

Một cơ chế khác mà thông qua đó các glucocorticoid có thể ảnh hưởng đến cảm giác thèm ăn trong giai đoạn căng thẳng là thông qua tương tác của nó với ghrelin.

Ghrelin là một peptide chủ yếu bắt nguồn từ ruột. Nó được giải phóng như dấu hiệu của cơn đói hoặc ngay trước giờ ăn bình thường để kích thích việc cho ăn.

Ghrelin tuần hoàn/lưu thông được gia tăng để đáp ứng với sự căng thẳng và có thể hoạt động ở cấp độ của tuyến yên trước cũng như ở các vùng não cao hơn, chẳng hạn như nhân Edinger Westphal (Ewcp) quy chiếu trung tâm, để điều biến việc sản sinh hormone vỏ thượng thận ACTH từ tuyến yên và điều chỉnh hồi tiếp âm tính của glucocorticoid.

Căng thẳng mãn tính hoặc căng thẳng nghiêm trọng làm tăng sự tiết glucocorticoid cũng sẽ dẫn đến sự gia tăng cấp độ ghrelin lưu thông, và đỉnh điểm là gia tăng sự kích thích NPY/AGRP qua trung gian ghrelin và tăng lượng thực phẩm tiêu thụ.

Thú vị là ở chỗ, mặc dù sự gia tăng ghrelin do căng thẳng tương ứng với sự kịch phát/trầm trọng hơn của tình trạng né tránh xã hội và lượng thực phẩm gia tăng ở động vật hoang dã, việc xóa bỏ thụ thể ghrelin (thụ thể tiết hormone tăng trưởng; GHSR-/-) thậm chí còn gây ra sự tránh né xã hội rõ rệt hơn cả sự căng thẳng, nhưng nó lại không làm tăng lượng thực phẩm tiêu thụ.

Do đó, việc kích hoạt tín hiệu ghrelin để phản ứng với sự căng thẳng có thể đại diện cho cơ chế đối phó, trong đó việc chống lại tác động của tác nhân gây căng thẳng được ưu tiên ở chi phí tăng lượng thức ăn tiêu thụ. Căng thẳng tâm lý cấp tính ở người cũng đã được ghi nhận là có khả năng làm tăng sự sản sinh ghrelin.

Hệ quả của phản ứng trục HPA bị kích thích mãn tính rất dễ hình dung. Việc sản sinh ra glucocorticoid và/hoặc glucocorticoid cơ sở tăng cao quá mức, như có thể xảy ra với sự căng thẳng mãn tính cùng với các rối loạn tâm trạng, dẫn đến sự bảo tồn năng lượng và kích thích cảm giác thèm ăn.

Các loại thực phẩm giàu calo quá mức được tiêu thụ gây ra tình trạng tăng cân quá mức và cuối cùng dẫn đến béo phì. Tuy nhiên, việc tiếp xúc với sự căng thẳng mãn tính cũng có thể ức chế cảm giác thèm ăn ở một số cá nhân, đặc biệt là ở những người ăn uống không kiềm chế, ngược lại với những người ăn uống kiềm chế/có chừng mực mà tự nguyện hạn chế chế độ dinh dưỡng của mình để duy trì mức cân nặng hợp lý, nhưng lại có xu hướng tăng lượng thực phẩm tiêu thụ khi căng thẳng.

Chứng trầm cảm, mà có thể xảy ra do thường xuyên tiếp xúc với các sự kiện căng thẳng, cũng thường liên quan đến việc giảm thiểu cảm giác thèm ăn.

Có vẻ như ghrelin đóng vai trò chính trong việc xác định việc một cá nhân có phản ứng với sự căng thẳng với cảm giác thèm ăn gia tăng hay thuyên giảm không.

Những cá nhân được phân loại như “những người ăn theo cảm xúc” (tiêu thụ nhiều thực phẩm ngon/chấp nhận được hơn khi bị căng thẳng) có ghrelin cơ sở thấp hơn so với “những người ăn không theo cảm xúc” (lượng thực phẩm tiêu thụ của nhóm đối tượng này bị ức chế hoặc không thay đổi khi căng thẳng).

Mức độ ghrelin cơ sở thấp hơn cũng liên quan đến tình trạng ăn uống vô độ, một kiểu rối loạn ăn uống theo cảm xúc.

Mức độ ghrelin do căng thẳng gây ra không bị thay đổi bởi lượng thực phẩm tiêu thụ ở những người ăn theo cảm xúc, nhưng lại nhanh chóng được khôi phục về mức cơ sở bởi thực phẩm ở những người ăn uống không theo cảm xúc.

Do đó, những người ăn uống theo cảm xúc có thể cần đến nhiều thực phẩm hợp khẩu vị hơn để lấn át lượng ghrelin sinh ra do căng thẳng xuống cùng một mức độ tương tự với những người ăn uống không theo cảm xúc.

Sự phát triển trục HPA đầu đời và ảnh hưởng của nó đối với hành vi ăn uống

Trải nghiệm cuộc sống, dù là cấp tính hay mãn tính, cũng đều định hình rõ ràng trục HPA và cả hành vi ăn uống. Tuy nhiên, cách từng cá nhân phản ứng với mỗi một trải nghiệm đôi khi có thể bị ảnh hưởng bên ngoài sự kiện thích hợp ngay lập tức.

Hiện tại, nhiều người đã thừa nhận rằng giai đoạn đầu đời là một trong những lỗ hổng/điểm yếu đáng kể đối với việc lập trình tầm ảnh hưởng. Ví dụ, những hệ thống trung tâm chi phối việc cho ăn và trao đổi chất bắt đầu phát triển ở các giai đoạn nhất định trong những năm đầu đời; tại thời điểm này, động vật đặc biệt dễ bị ảnh hưởng bởi môi trường.

Một thời cơ quan trọng ban đầu gây ra điểm yếu/sự dễ bị tổn thương xảy ra trong cuộc sống tiền sản, khi trục HPA và các hệ thống điều chỉnh việc cho ăn bắt đầu phát triển.

Ví dụ, cả sự căng thẳng (hay glucocorticoid tổng hợp) và dinh dưỡng kém trong tử cung có thể để lại những hệ quả lâu dài đáng kể đối với việc cho ăn và hành vi.

Căng thẳng quá mức trong giai đoạn mang thai có thể gây rối loạn chức năng trục HPA, sự nhạy cảm dài hạn với các rối loạn tâm trạng ở con cái, cũng như sự suy giảm khả năng học hỏi và thay đổi kí ức đến các hệ thống khen thưởng mà dẫn đến những hành vi gây nghiện, và cả béo phì nữa.

Ảnh hưởng của sự căng thẳng trước khi sinh đối với sinh học cho ăn dài hạn đã được đánh giá tỉ mỉ trong nghiên cứu của Entringer cùng cộng sự vào năm 2012, và nghiên cứu năm 2013 của Entringer và Wadhwa.

Ngược lại, béo phì trong giai đoạn mang thai, hoặc thậm chí chế độ dinh dưỡng chứa hàm lượng chất béo và đường cao trong khi mang thai, có thể ảnh hưởng đến kiểu hình trao đổi chất lâu dài cũng như quá trình khen thưởng trung tâm, thay đổi cách nhìn nhận các khía cạnh khen thưởng của thực phẩm trong suốt cuộc đời, và tạo ra sở thích đối với các loại thực phẩm giàu chất béo, giàu đường.

Kiểu điểm yếu này ở các cá nhân đang phát triển vẫn tiếp diễn sau khi sinh.

Ở loài gặm nhấm, sự kết nối vùng dưới đồi liên quan đến việc cho ăn phát triển trong tuần thứ hai sau khi sinh. Leptin (hormone chi tiêu năng lượng) là một yếu tố dinh dưỡng quan trọng trong việc kích thích sự tăng trưởng này.

Vì vậy, sự thiếu hụt leptin trong sữa của con mẹ trong khi những hệ thống này đang phát triển có thể làm gián đoạn sự hình thành của những sự kết nối/mối quan hệ này. Sự gia tăng leptin sớm hoặc leptin nhiều quá mức, mà có thể xảy ra với sự giới hạn tăng trưởng trong tử cung hoặc với con mẹ bị béo phì hoặc tăng leptin trong máu, cũng có thể phá vỡ sự kết nối/mối quan hệ này và dẫn đến sự thiếu nhạy cảm về sau đối với các tín hiệu no.

Tương tự, ghrelin thường chống lại các ảnh hưởng dinh dưỡng của leptin trên các vùng này, và sự thay đổi thời gian hoặc tầm quan trọng của sự tăng cao dần dần dự kiến ghrelin huyết tương cũng có thể làm rối loạn sự phát triển này.

Ảnh hưởng cuối cùng của những ảnh hưởng phát triển như vậy đối với động vật là sự gián đoạn các phản ứng trung tâm đối với tình trạng dinh dưỡng và hành vi cho ăn bị gián đoạn.

Điều thú vị cần lưu ý là sự phát triển của trục HPA xảy ra ở loài gặm nhấm trong các thời điểm tương tự đối với sự phát triển của hệ thống điều chỉnh việc cho ăn. Khả năng phản ứng với sự căng thẳng của động vật vẫn chưa chín chắn khi sinh ra, và tuổi thọ được đặc trưng bởi giai đoạn giảm phản ứng căng thẳng kéo dài từ khoảng 1-2 tuần đầu tiên của cuộc đời.

Căng thẳng quá mức, tiếp xúc với glucocorticoid, hoặc sự vắng mặt liên tục của con mẹ có thể chấm dứt vĩnh viễn giai đoạn giảm phản ứng căng thẳng này, dẫn đến tình trạng mẫn cảm quá mức với sự căng thẳng.

Chắc chắn, những sự kiện căng thẳng đầu đời như là sự chia cách/rời xa mẹ ở loài gặm nhấm, hoặc việc cha mẹ lạm dụng con/mất con ở người có thể dẫn đến sự gián đoạn trong trục HPA theo cách này.

Tuy nhiên, những ảnh hưởng phát triển trong giai đoạn sơ sinh mặc dù có thể khá khó nhận thấy nhưng vẫn có những tác dụng rõ rệt. Ví dụ, nhóm của Meaney đã chỉ ra rằng những con chuột con được chuột mẹ chăm sóc và vệ sinh ở cường độ cao khi lớn lên thường có phản ứng trục HPA với căng thẳng tâm lí suy giảm và tình trạng dễ bị tổn thương với sự lo âu cũng giảm thiểu.

Ngoài việc làm gián đoạn trục HPA, hoặc đây cũng có thể là kết quả của việc này, ảnh hưởng của cha mẹ trong thời điểm này cũng quan trọng đối với việc thiết lập các mô hình cho ăn dài hạn.

Do vậy, việc rời xa/tách mẹ có thể dẫn đến tình trạng là con cái sẽ có lượng thực phẩm tiêu thụ tự nguyện thấp hơn và có có sở thích với các loại thực phẩm chứa hàm lượng carbohydrate thấp, trong khi đó thì sự cô lập xã hội ở những con chuột bị tách mẹ trước đó lại làm tăng lượng thực phẩm tiêu thụ và tăng cân.

Dường như động vật có phần dễ thích nghi với ảnh hưởng này của sự phát triển sớm đối với các mô hình cho ăn dài hạn. Vì thế, việc tách mẹ sớm ở chuột hoang có khả năng xảy ra khi thực phẩm khan hiếm và quá trình tìm kiếm thức ăn quá khó khăn. Do đó, con cái được đưa vào một thế giới khan hiếm thực phẩm cùng với tình trạng căng thẳng cao, và tâm lí của nó điều chỉnh theo đó để trở nên quá mẫn với những tác động của sự căng thẳng và để ăn quá nhiều. Về cơ bản, môi trường sơ sinh đã áp dụng một sự kích thích/thúc đẩy để tận dụng tối đa các cơ hội cho ăn/nuôi dưỡng khi chúng có sẵn.

Các cơ chế ảnh hưởng đầu đời đối với chức năng trục HPA

Những sự kiện đầu đời có thể làm gián đoạn chức năng của trục HPA theo nhiều cách (Biểu đồ 1). Trước khi sinh, thai nhi được bảo vệ tốt khỏi những ảnh hưởng của sự căng thẳng. Nhau thai sản sinh ra 11β hydroxysteroid dehydrogenase 2 (11βHSD2), chuyển hóa glucocorticoid hoạt hóa từ mẹ sang dạng không hoạt động, đảm bảo ngăn chặn để glucocorticoid của mẹ không tác động đến thai nhi.

Những thay đổi trung tâm cũng có thể xảy ra ở mẹ để đảm bảo việc phản ứng với sự căng thẳng bằng cách tiết ra ít glucocorticoid hơn; ví dụ, sự ức chế đầu vào phi adrenalin qua trung gian allopregnanolone (một loại hormone hoạt động như thuốc an thần – ND) đối với nhân cận não thất của vùng dưới đồi (PVN) được tăng cường khi nồng độ progesterone (một hormone steroid nội sinh có trong chu kỳ kinh nguyệt, thời kì mang thai và phát triển phôi thai của người và các loài khác – ND) tăng lên trong thời kì mang thai, tức là việc kích hoạt trục HPA bị ngăn chặn.

Tuy nhiên, tình trạng căng thẳng nghiêm trọng hay dai dẳng hoặc việc tiếp xúc với glucocorticoid tổng hợp có thể “vượt mặt” những cơ chế phòng ngừa bảo vệ này và ảnh hưởng đến sự phát triển trục HPA của thai nhi.

Ví dụ, glucocorticoid dư thừa của mẹ có thể làm tăng mức độ glucocorticoid lưu thông của thai nhi, và có thể thay đổi enzyme 11βHSD2 và biểu hiện của thụ thể glucocorticoid ở thai nhi.

Các glucocorticoid dư thừa của thai nhi cũng có thể can thiệp vào sự tăng trưởng và phát triển của não bộ bình thường vào thời điểm này, với sự căng thẳng kiềm chế đối với mẹ trong giai đoạn mang thai dẫn đến việc giảm nồng độ của các protein, bao gồm protein liên quan đến sự tăng trưởng 43 kDa (GAP-43) mà có mối liên hệ với cơ chế cắt bỏ liên kết (synaptic pruning).

[dropshadowbox align=”none” effect=”lifted-both” width=”auto” height=”” background_color=”#FFFCF0″ border_width=”1″ border_color=”#dddddd” ]

căng thẳng đầu đời

Biểu đồ 1

Sự căng thẳng đầu đời có thể ảnh hưởng đến sự phát triển của trục HPA, cũng như khả năng điều chỉnh các hormone liên quan đến cảm giác no, leptin, insulin, và ghrelin để thay đổi hành vi ăn uống dài hạn. Do đó, sự căng thẳng đầu đời có thể dẫn đến sự biến đổi biểu sinh trong biểu hiện của thụ thể glucocorticoid (GR) ở vùng dưới đồi và vùng hải mã và hormone arginine vasopressin (AVP) và hormone giải phóng corticotropin (CRH) của vùng dưới đồi, từ đó ức chế GR và làm tăng hoạt tính của AVP cùng với CRH để phản ứng lại tình trạng căng thẳng sau này trong cuộc sống.

Cơ chế cắt bỏ liên kết trong hồi hải mã và lưu thông 11βHSD2 cũng bị tác động dẫn đến nồng độ glucocorticoid lưu thông (GC) tăng cao cả trong điều kiện cơ sở và để phản ứng với sự căng thẳng.

Những ảnh hưởng này của sự căng thẳng đầu đời sau cùng được quan sát thấy ở các kết quả bị thay đổi từ nhân cận não thất của vùng dưới đồi (PVN) và nhân lưng của vùng dưới đồi (DMH).

Những căng thẳng đầu đời còn có khả năng làm giảm sự sản sinh ra các hormone dinh dưỡng/cảm giác no chẳng hạn như leptin, insulin, và ghrelin, và một lần nữa lại ảnh hưởng đến cảm giác thèm ăn, hành vi cho ăn/ăn uống, cũng như quá trình trao đổi chất xuyên suốt cuộc đời.

[/dropshadowbox]

Sau khi sinh, có ít cơ chế giúp bảo vệ động vật khỏi ảnh hưởng của sự căng thẳng và tình trạng dư thừa glucocorticoid quá mức hơn. Sự hiện diện của con mẹ, ở loài gặm nhấm, là hết sức cần thiết cho việc duy trì mức độ nhạy cảm giảm dần đối với sự căng thẳng trong giai đoạn giảm phản ứng căng thẳng, nhưng trục HPA sơ sinh vẫn rất dễ bị tổn thương trong giai đoạn này.

Cũng như với glucocorticoid của thai nhi, các glucocorticoid hoặc tình trạng căng thẳng sau khi sinh có thể thay đổi cơ chế cắt bỏ liên kết và cũng có thể dẫn đến sự sụt giảm trong biểu hiện của GR ở các vùng não quan trọng cho sự hồi tiếp/phản hồi âm của glucocorticoid, vùng dưới đồi và hồi hải mã.

Những ảnh hưởng này của môi trường chu sinh/chu kì sinh (perinatal) đối với GR có thể được áp dụng dài hạn thông qua những thay đổi đối với hệ gen biểu sinh. Ví dụ, ngay cả một thứ khó nhận biết như cách chú ý, chăm sóc của vật mẹ dành cho con mình cũng có thể tạo ra những thay đổi biểu sinh rõ rệt đối với biểu hiện GR.

Khi chuột con được vệ sinh/làm sạch lông bởi vật mẹ, nó làm tăng biểu hiện của yếu tố tăng trưởng thần kinh (NGFI-A). Sự gia tăng trong biểu hiện NGFI-A từ đó lại dẫn đến sự gia tăng trong quá trình acetyl hóa (histone acetylation) của GR, quá trình khử methyl (demethylation) của chất hoạt hóa GR và làm tăng hoạt tính của GR.

Do vậy, những con chuột con ít khi được vật mẹ vệ sinh lông trong giai đoạn đầu đời thường bị giảm biểu hiện NGFI-A và ức chế hoạt tính cũng như biểu hiện của GR trong các vùng hồi tiếp âm glucocorticoid. Ảnh hưởng dài hạn của việc thiếu thốn sự chăm sóc (vệ sinh lông) đầu đời này là trạng thái quá mẫn đối với những ảnh hưởng của sự căng thẳng. Sự gia tăng biểu hiện GR do những ảnh hưởng đầu đời cũng có liên quan đến tình trạng tăng cân quá mức trong suốt cuộc đời.

Sự điều chỉnh hormone arginine vasopressin (AVO) của phản ứng trục HPA đối với sự căng thẳng cũng chịu sự chỉnh sửa biểu sinh bởi các sự kiện đầu đời. Vì thế, ở chuột, việc rời xa vật mẹ sớm dẫn đến những thay đổi trong quá trình methyl hóa ADN, từ đó làm tăng biểu hiện của AVP trong PVN và những thay đổi trong phản ứng đối phó với sự căng thẳng.

Mặc dù giai đoạn đầu đời là một trong những giai đoạn dễ bị tổn thương khi đứng trước những ảnh hưởng môi trường nhất, nhưng sự chỉnh sửa/điều chỉnh biểu sinh có thể xảy ra để phản ứng với môi trường bất cứ lúc nào. Do vậy, tình trạng căng thẳng xã hội mãn tính ở chuột trưởng thành có thể tạo ra quá trình khử methyl kéo dài ở gen CRH, dẫn đến việc các hành vi giống với sự lo âu tăng cao.

Bên cạnh ảnh hưởng sớm và trực tiếp của sự căng thẳng và glucocorticoid đối với trục HPA, hai yếu tố này còn có thể ảnh hưởng độc lập đến sự phát triển của hệ thống/mạch nuôi dưỡng/cho ăn đã được thảo luận ở trên.

Ví dụ, glucocorticoid chu sinh, ở loài gặm nhấm và ở người, có thể dẫn đến sự gia tăng leptin huyết tương. Dựa vào những gì chúng ta biết về độ nhạy cảm của mối quan hệ giữa vùng dưới đồi đang phát triển với leptin lưu thông trong thời điểm này, có vẻ như sự gia tăng leptin qua trung gian glucocorticoid này can thiệp vào sự thiết lập các mối quan hệ thông thường do leptin tạo ra giữa ARC, PVN, nhân lưng của vùng dưới đồi (DMH), và vùng dưới đồi bên (LH).

Glucocorticoid còn có thể ảnh hưởng đến lượng các hormone dinh dưỡng thiết yếu khác trong giai đoạn này, làm tăng sự giải phóng insulin từ tuyến tụy và sản sinh ghrelin từ ruột. Thậm chí gần đầy còn có bằng chứng về việc độ nhạy insulin của mẹ trong quá trình mang thai có thể ảnh hưởng đến hoạt động não bộ của thai nhi, đồng thời có thể góp phần vào quá trình lập trình trước khi sinh của độ nhạy insulin dài hạn.

Một lần nữa, có khả năng là những thay đổi này có thể can thiệp vào việc thiết lập phù hợp các mạch liên quan đến việc cho ăn ở vùng dưới đồi. Một điều nữa cũng đáng chú ý là những yếu tố dinh dưỡng này có thể góp phần dẫn đến sự phát triển của trục HPA, củng cố hơn nữa mối liên kết giữa trục HPA và việc cho ăn. Do vậy, nồng độ leptin sơ sinh gia tăng (không phụ thuộc vào các tác nhân kích thích môi trường khác) có thể làm tăng GR ở vùng dưới đồi và hồi hải mã, dẫn đến những thay đổi trong độ nhạy cảm của trục HPA đối với hồi tiếp âm glucocorticoid.

Kết luận và ý nghĩa lâm sàng

Dữ liệu được thảo luận đã chỉ ra rõ ràng rằng HPA, sự căng thăng, trục và khả năng điều chỉnh việc cho ăn có mối tương quan chặt chẽ với nhau, trong đó thì môi trường phát triển đầu đời là hết sức quan trọng cho việc thiết lập cả hai.

Thách thức hiện tại sẽ là đảm bảo rằng chúng ta đạt được sự cân bằng phù hợp khi tác động đến những hệ thống này với sự chăm sóc của cha mẹ và các biện pháp điều trị y tế sơ sinh.

Rõ ràng là một số biện pháp điều trị chu sinh, dù rất cần thiết cho mục đích trước mắt, nhưng lại có những tác dụng phụ mà có thể ảnh hưởng sâu rộng đến những hệ thống như trục HPA và hệ thống cho ăn.

Ví dụ, glucocorticoid tổng hợp, được sử dụng trước khi sinh để hỗ trợ sự phát triển phổi, có thể làm tăng leptin huyết tương, kích thích những điều chỉnh biến sinh ở GR và gia tăng 11βHSD2.

Tương tự, các thực hành/thói quen nuôi dưỡng, cho trẻ sinh non hoặc trẻ có tuổi thai nhỏ ăn ngày càng nhiều để tăng tốc độ phát triển não bộ và phổi đều để lại những tác dụng phụ tiêu cực, dẫn đến tình trạng trẻ bị tăng cân quá mức trong một thời gian dài.

Mặc dù những chiến lược này có thể cần thiết cho lợi ích trước mắt để đảm bảo sự sống còn của trẻ sơ sinh, nhưng chúng ta vẫn cần cân nhắc những cách có thể giúp hạn chế những ảnh hưởng tiêu cực dài hạn.

Việc hiểu được những cơ chế mà thông qua đó sự căng thẳng tương tác với hành vi ăn uống ở người trưởng thành đã phát triển cũng rất cần thiết cho các biện pháp điều trị hành vi và dược phẩm nhằm ngăn chặn tình trạng tăng cân quá mức ở những bệnh nhân có nguy cơ.

Đóng góp của tác giả

Luba Sominsky và Sarah J. Spencer đã “thai nghén,” nghiên cứu, soạn thảo, và hoàn thiện bài đánh giá này. Họ đã phê duyệt lần cuối phiên bản sẽ được xuất bản và đồng ý chịu trách nhiệm cho mọi khía cạnh của nghiên cứu này, đồng thời đảm bảo rằng những thắc mắc liên quan đến tính chính xác hoặc tính toàn vẹn/trung thực của tất cả các phần đều đã được điều tra và giải quyết một cách thích đáng.

Tuyên bố về xung đột lợi ích

Các tác giả tuyên bố rằng cuộc nghiên cứu được tiến hành mà không hề có bất cứ mối quan hệ thương mại hay tài chính nào mà có thể được xem như một sự xung đột lợi ích.